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Le match aller au Stadium Lille Métropole débute bien pour le LOSC puisqu’en trente minutes, l’équipe prend un avantage conséquent sur Eindhoven grâce aux deux buts inscrits par Idrissa Gueye, sa première réalisation avec l’effectif professionnel, et de Melo. Drogba parti à Chelsea, le club, présidé par le Sénégalais Pape Diouf connaît de nombreux changements dans son effectif et n’atteint que la cinquième place du championnat en 2005 et 2006. Le 23 août 2005, le club olympien remporte la Coupe Intertoto 2005 en battant en finale au match retour le club espagnol du Deportivo La Corogne sur le score de 5 buts à 1 après avoir perdu au match aller sur le score de 2 buts à 0. Ils sortiront de la phase de poule de la Coupe UEFA mais seront battus en huitièmes de finale par le Zénith Saint-Pétersbourg. De par ses résultats dans cette Ligue Europa, le LOSC acquiert des points pour son coefficient UEFA, utilisé lors des tirages au sort des compétitions de l’UEFA.
Chedjou rejoint le LOSC en 2007 et profite des blessures et suspensions pour s’imposer dans l’effectif. Le tableau ci-dessous retrace dans l’ordre chronologique les 56 rencontres officielles jouées par le LOSC Lille Métropole durant la saison. 7 joueurs sont mis à l’essai par Jean Guy Wallemme, dans l’ordre suivant : Marko Maric, Rémy Ebanega, Henry Ndong, Olivier Davidas, Terence Makengo, Marco Ramos et Jamel Aït Ben Idir. Le 7 juin 2005, om maillot Jacques Santini succède à Guy Roux. Le groupe part en stage à Tignes en Savoie du 26 juin au 1er juillet. 15 juillet : Paulinho, footballeur brésilien. Le palais des sports de Marseille est situé rue Raymond Teisseire dans le 9e arrondissement de Marseille, à proximité du Stade Vélodrome et peut recevoir jusqu’à 7 200 personnes. L’allant des joueurs de Quevilly surprend l’OM qui peine à rentrer correctement dans son match sans pour autant en perdre son fil et subit deux occasions venu du côté gauche dont Norman Deans puis Guillard ne cadrent pas leur tentative de la tête. L’arbitre Clément Turpin sanctionne à la 87e minute une faute du latéral gauche Siaka Tiéné sur Mathieu Debuchy.
Aucune équipe ne parvient à profiter des erreurs défensives de l’adversaire jusqu’à la demi-volée fluide de Vladimir Gadzhev à la 82e minute. Ce but a eu pour effet de réveiller le stade jusqu’à l’égalisation lilloise, trois minutes plus tard, par un but contre son camp d’Ivo Ivanov. Après deux saisons et demie sur le banc, il annonce son départ en conférence de presse. Mais en l’espace de 82 secondes, le PSV inscrit deux buts en fin de match par l’intermédiaire de Wilfred Bouma et d’Ola Toivonen. Les Lillois, qui ont aligné une équipe mixte, sont assommés d’entrée par les Lisboètes, maillot psg pas cher en encaissant deux buts en première période. Une absence de taille en équipe d’Allemagne de l’Ouest au coup d’envoi, celle de l’attaquant Rummenigge, blessé à la cuisse et incapable de tenir sa place. Une victoire rapportant deux points à ce coefficient et un match nul un point, le club récolte au total sept points. Sur la saison donnée, les 9,150 points permettent aux Lillois de réaliser la 49e meilleure performance. Lors de cette finale remporté aux tirs au but, Alphonse Areola se distingue en stoppant les tirs d’Emiliano Velázquez et de Giorgian De Arrascaeta.
En quarts de finale, le LOSC a besoin une nouvelle séance de tirs au but pour se qualifier. LOSC est en difficulté avant le déplacement aux Pays-Bas. Il est recruté par en 1986 par le Paris Saint-Germain du président Francis Borelli, alors entraîné par Gérard Houllier et décroche un nouveau titre de champion de France aux côtés de Dominique Rocheteau, Safet Sušić, Luis Fernandez et de l’ancien nantais Fabrice Poullain. Vahid Halihodzic avait eu une phrase légendaire au sujet de ce transfert surprise : “C’est une situation que je n’aurais jamais imaginée, surtout de la part de Fabrice Fiorèse. Cette nuit quand je suis rentré chez moi à 1 heure, je vous le dis franchement, J’ai vomi”. Deux semaines plus tard, le LOSC traverse la proche frontière avec la Belgique et se rend chez La Gantoise dans un « derby des Flandres ». Une nouvelle fois sans plusieurs de ses titulaires, le LOSC reçoit le Levski Sofia et affronte pour la première fois de son histoire européenne une formation bulgare. Garcia est assisté depuis son arrivée par Frédéric Bompard et Claude Fichaux. Claude Fichaux et Rudi Garcia se sont connus à Saint-Étienne, quand le premier était encore joueur. Le premier des 2 matches, à domicile, se joue contre le FC Nantes où Carlos Eduardo inscrit un but, refusé par l’arbitre pour un hors-jeu inexistant car il était couvert par Issa Cissokho que l’arbitre assistant n’a pas vu.